1.77億患者，等待一款痛風藥降尿酸
作者: 小吳 2025-07-17 01:08:31
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來自微信公眾號：氨基觀察，作者：沙曉威，原文標題：《“痛風”鏖戰：西方不亮東方亮？》，題圖來自：AI生成當高尿酸血癥以1.77億患病人數成為我國“第四高”，現有治療藥物卻仍深陷局限困局。非布司他心血管風險爭議如影隨形，苯溴馬隆肝毒性隱患揮之不去，止痛藥則始終治標不治本，這些痛點，正推動新一代痛風藥物加速研發。并且，相比海外藥企的興致乏乏，國內藥企則正在試圖全面革新痛風藥物市場。2025年初，恒瑞醫藥的URAT1抑制劑SHR4640上市申報獲得受理；6月5日，三生國健遞交抗IL-1β單抗的上市申請；6月13日，一品紅在國際風濕病大會（EULAR）上公布URAT1抑制劑AR882的臨床積極數據；7月3日，金賽藥業的伏欣奇拜單抗正式獲批，用于急性痛風性關節炎。短短半年內，多個國產痛風新藥集中邁入申報或上市階段。此外，另有10余款產品已開展2期或3期臨床，涵蓋XO、URAT1、IL-1β、NLRP3在內多個痛風靶點。密集突破背后，是巨大的市場需求與清晰的靶點機制支撐。那么，這場由國產力量引發的變革，能否真正重塑國內痛風市場格局？未被滿足的臨床需求痛風及高尿酸血癥已成為全球重大公共衛生問題。據《柳葉刀》研究顯示，2025年全球痛風患者將逼近6000萬人。聚焦國內，《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》及國家統計局第六次人口普查數據顯示，我國高尿酸血癥患病人數達1.77億，痛風發病率為1.1%，成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。高尿酸更是被稱為“第四高”，其帶來的系統性健康威脅不容忽視：患者關節病風險暴增506%，慢性腎病風險激增461%，心血管疾病風險上升87%，死亡率比常人高58%。然而，多數患者仍將痛風視為“可自愈的關節疼痛”。有高達68%的患者在發作期僅依賴止痛藥緩解癥狀。這種“治標”策略無法有效降低血尿酸，而急性期使用的非甾體抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿等，甚至可能會誘發胃腸道損傷或骨髓抑制。針對復發期或慢性痛風的一線降尿酸藥物同樣存在較大的副作用。在中國高尿酸血癥治療指南中，別嘌醇和非布司他因其具有顯著的降尿酸特征，是當前治療復發性痛風的首選藥物。然而，別嘌醇的使用會誘發皮疹甚至腎損傷，而非布司他有心血管風險爭議，在美國、加拿大及原產國日本均被添加黑框警告。另一類一線用藥苯溴馬隆因嚴重肝毒性問題，已被歐盟撤銷上市許可。國內指南雖仍將其列為一線首選（1B級推薦），但明確要求“用藥期間需每月監測肝功能”。即使安全性爭議不斷，但國內樣本醫院痛風銷售數據顯示，這三類藥物的銷售額仍高達9.67億元。作為我國年輕男性中增長最快的慢性疾病，現有藥物不可逆的副作用，提示痛風領域還存在巨大的未滿足的臨床需求。不僅在中國，全球也是如此。目前，歐美高尿酸指南中除激素藥外，僅保留別嘌醇一種降尿酸產品。顯然，市場亟需一款兼顧有效性、安全性和長期性的痛風新藥。這也是國內藥企前赴后繼的關鍵動力。成藥靶點“內卷”不僅市場需求明確，痛風的病理機制也已經很清晰，核心靶點已在臨床實踐中充分驗證，這為藥企精準布局奠定了基礎。目前藥企的研發主要圍繞尿酸合成過多、尿酸排泄障礙以及誘發的炎癥反應這三大路徑展開。首先是消除尿酸合成過剩。尿酸合成過多主要由嘌呤氧化酶（XO）活性過高導致。靶向XO的抑制劑是早期痛風藥的研發思路，早在1966年獲得FDA批準上市的別嘌醇即屬此類。目前該靶點布局較少，國內在研藥物主要為信達生物從LG引進的Tigulixostat。2022年12月，信達生物支付1000萬美元預付款及最高8550萬美元里程碑款引進該藥。3期臨床顯示，Tigulixostat在治療3個月后，所有劑量組均達到尿酸值（sUA）<5mg/dL的主要終點，且未報告嚴重不良事件，也沒有出現類似非布司他（XOI）的心血管風險增加的問題。目前，Tigulixostat正在開展與另一款XOI別嘌呤醇療效對比的3期臨床，有望成為針對XOI的痛風患者新治療選擇。其次是抑制尿酸轉運體1（URAT1），促進尿酸排泄。腎小管URAT1轉運體蛋白異常重吸收是90%患者尿酸排泄障礙的主因。抑制URAT1可減少尿酸鹽重吸收，降低血尿酸水平。這也是目前競爭最激烈的賽道。
衛材的多替諾雷是繼苯溴馬隆后的新一代URAT1靶點藥物，2024年12月在中國提交NDA申請并獲得CDE受理。其在中國開展的3期研究結果顯示，4mg多替諾雷治療24周后，73.6%的患者sUA<6mg/dL，顯著高于40mg非布司他組（38.1%）。國產URAT1抑制劑進展同樣迅速，安全性則是核心突破點。恒瑞醫藥的魯茲諾雷鈉（SHR4640）作為國產首個申報上市的URAT1抑制劑，通過高選擇性降低尿酸重吸收，避免苯溴馬隆的肝毒性。在EULAR大會上公布的三期臨床結果顯示，773例患者治療16周后，魯茲諾雷納組52.6%的患者sUA<6mg/dL，優于別嘌呤組（34.5%），且療效優勢在52周的擴展治療期中持續保持。與多替諾雷相比，魯茲諾雷納關注的是藥物的長效可控性。在52周的治療期內，魯茲諾雷納組僅出現輕度或中度的不良事件，且最常見的不良事件為痛風發作，這與患者類型有關。包括魯茲諾雷鈉在內，目前在研的國產URAT1抑制劑，從結構上看，均是在苯溴馬隆的基礎上進行優化改造。其中海創藥業HP-501緩釋片，通過優化藥代動力學，實現藥物在體內的持續釋放，目前研發已經進入臨床二期。一品紅與Arthrosi合作的藥物AR882，則是在苯溴馬隆的基礎上修飾1’-OH，并將苯并呋喃結構的苯環上氫原子全部氘化。通過改變代謝路徑和產物，避免了可能發生的肝毒性。其2期臨床實驗數據顯示，75mg的劑量可將89%的患者sUA水平降至6mg/dL以下。除了降酸，抗炎則是痛風治療的另一治療邏輯。痛風急性發作的核心機制，是尿酸鹽結晶激活NLRP3炎性小體，觸發IL-1β介導的炎癥級聯反應。而在IL-1β靶點上，諾華ACZ885（Canakinumab）早在2009年就被FDA批準用于Cryopyrin蛋白相關性周期綜合征患者，2013年或歐盟批準用于急性痛風性關節炎。上市十余年才突破十億美元大關。為此，諾華希望將ACZ885拓展至心血管、肺癌等領域，然而屢屢碰壁。相較于ACZ885，國內的IL-1β在痛風藥的推進更具突破性。其中金賽醫藥的伏欣奇拜單抗作為國內首個獲批的IL-1β單抗，與傳統激素易引發胃腸道潰瘍、NSAIDs止痛藥的心血管與腎損傷隱患相比，伏欣奇拜單抗規避了“治標傷本”的副作用。在一項針對痛風性關節炎患者開展的3期臨床實驗中，對比激素藥物復方倍他米松，伏欣奇拜單抗將急性痛風性關節炎的疼痛緩解窗口壓縮至72小時內，且24周復發風險降低87%。在安全性方面，伏欣奇拜組無治療相關嚴重不良事件（復方倍他米松組3例）。而在伏欣奇拜獲批上市前不久，6月5日，三生國健的SSGJ-613，同為靶向IL-1β的單抗的上市申請也獲得受理。同樣是靶向抗炎機制，唯久生物靶向IL-1β上游分子NLRP3的口服小分子抑制劑IND則獲美國FDA臨床許可。整體來看，與海外藥企相比，國內藥企在痛風領域的布局更為活躍。西邊不亮，東邊亮？盡管歐美人群中痛風患者持續攀升，患者對止痛藥的依賴，以及指南中唯一一款降尿酸藥物別嘌醇存在副作用風險，但海外藥企在該領域的布局仍十分保守。一方面，他們將更多資源投向減肥、糖尿病和心血管等高收益賽道。在歐美地區，痛風的發病率雖不容小覷，但肥胖問題更嚴重。且有研究顯示肥胖者（BMI≥30）的痛風發病率是正常體重者的2—3倍，約50%—70%的痛風患者合并超重或肥胖，肥胖的痛風患者往往會優先治療肥胖的問題。同時，Qsymia（ALVOGEN）等減肥藥物、阿托伐他汀（輝瑞）等降血脂藥物在臨床治療中還觀察到降低患者血尿酸的現象。全球肥胖市場超千億規模，而全球痛風藥物市場規模預估僅33億美元。這樣對比下來，讓海外藥企在是否單獨投入痛風創新藥開發的問題上更趨謹慎。另一方面，歐美患者痛風就診率較低，根據ArthritisRheumatol期刊文章，2015—2016年美國成人痛風患病率達3.9%，約920萬人，但僅有約三分之一的痛風患者接受降尿酸療法治療。同時治療依從性也不足，藥物無法長期維持使用等問題，進一步壓縮了創新藥開發的商業潛力。當然，這也是全球痛風治療普遍存在的狀況。反觀中國，國內藥企則在痛風這個領域，有著不一樣的選擇。目前，國內約70%的痛風市場仍由非布司他與苯溴馬隆占據，前者存在心血管風險，后者則因肝毒性在歐盟被撤市。因此，安全性與長期性是國產藥最核心的商業化賣點。以伏欣奇拜單抗為例，每年僅需注射兩次，患者依從性較高，其在急性期治療中也避免了傳統治療如激素、NSAIDs帶來的消化道、腎功能負擔。在研藥物中，一品紅藥物AR882，在2期臨床實驗結果中顯示18個月治療中無肝腎毒性信號；魯茲諾雷納在長達52周的臨床治療中，未出現過3級以上不良反應事件。然而，盡管有這些優勢加持，要想在這一領域脫穎而出，藥企還需經受商業化及市場競爭的考驗。首先是藥品價格問題。創新藥研發成本高昂，如何與單價低至幾元的老藥競爭，是價格策略上的首要考驗。其次，患者認知不足，同樣掣肘痛風藥物市場拓展。這要求藥企強化患者教育、市場推廣和醫生端的學術滲透。同時，正如前文所說，多個國產痛風新藥集中邁入申報或上市階段，另有10余款產品已開展2期甚至3期臨床，市場競爭激烈。參考司庫奇尤單抗等創新藥開拓國內自免市場的經歷，要在競爭中脫穎而出，藥企需要在定價策略和商業化能力上做足功課。痛風患者基數龐大的同時，也如銀屑病等分布分散，這要求強大的商業化渠道下沉能力。司庫奇尤單抗的成功推廣不僅依靠一線城市，更得益于在下沉市場的廣泛覆蓋，例如諾華支持的“千縣無銀”項目。當然，無論如何，國產創新藥在痛風領域的研發突破是事實。期待這種突破能夠早日從臨床轉化為商業，為國內甚至全球患者帶去更多新的選擇。本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：沙曉威本內容為作者獨立觀點，不代表虎嗅立場。未經允許不得轉載，授權事宜請聯系hezuo@huxiu.com本文來自虎嗅，原文鏈接：https://www.huxiu.com/article/4576489.html?f=wyxwapp
短短半年內，多個國產痛風新藥集中邁入申報或上市階段。此外，另有10余款產品已開展2期或3期臨床，涵蓋XO、URAT1、IL-1β、NLRP3在內多個痛風靶點。密集突破背后，是巨大的市場需求與清晰的靶點機制支撐。那么，這場由國產力量引發的變革，能否真正重塑國內痛風市場格局？未被滿足的臨床需求痛風及高尿酸血癥已成為全球重大公共衛生問題。據《柳葉刀》研究顯示，2025年全球痛風患者將逼近6000萬人。聚焦國內，《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》及國家統計局第六次人口普查數據顯示，我國高尿酸血癥患病人數達1.77億，痛風發病率為1.1%，成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。高尿酸更是被稱為“第四高”，其帶來的系統性健康威脅不容忽視：患者關節病風險暴增506%，慢性腎病風險激增461%，心血管疾病風險上升87%，死亡率比常人高58%。然而，多數患者仍將痛風視為“可自愈的關節疼痛”。有高達68%的患者在發作期僅依賴止痛藥緩解癥狀。這種“治標”策略無法有效降低血尿酸，而急性期使用的非甾體抗炎藥（NSAID）、秋水仙堿等，甚至可能會誘發胃腸道損傷或骨髓抑制。針對復發期或慢性痛風的一線降尿酸藥物同樣存在較大的副作用。在中國高尿酸血癥治療指南中，別嘌醇和非布司他因其具有顯著的降尿酸特征，是當前治療復發性痛風的首選藥物。然而，別嘌醇的使用會誘發皮疹甚至腎損傷，而非布司他有心血管風險爭議，在美國、加拿大及原產國日本均被添加黑框警告。另一類一線用藥苯溴馬隆因嚴重肝毒性問題，已被歐盟撤銷上市許可。國內指南雖仍將其列為一線首選（1B級推薦），但明確要求“用藥期間需每月監測肝功能”。即使安全性爭議不斷，但國內樣本醫院痛風銷售數據顯示，這三類藥物的銷售額仍高達9.67億元。作為我國年輕男性中增長最快的慢性疾病，現有藥物不可逆的副作用，提示痛風領域還存在巨大的未滿足的臨床需求。不僅在中國，全球也是如此。目前，歐美高尿酸指南中除激素藥外，僅保留別嘌醇一種降尿酸產品。顯然，市場亟需一款兼顧有效性、安全性和長期性的痛風新藥。這也是國內藥企前赴后繼的關鍵動力。成藥靶點“內卷”不僅市場需求明確，痛風的病理機制也已經很清晰，核心靶點已在臨床實踐中充分驗證，這為藥企精準布局奠定了基礎。目前藥企的研發主要圍繞尿酸合成過多、尿酸排泄障礙以及誘發的炎癥反應這三大路徑展開。首先是消除尿酸合成過剩。尿酸合成過多主要由嘌呤氧化酶（XO）活性過高導致。靶向XO的抑制劑是早期痛風藥的研發思路，早在1966年獲得FDA批準上市的別嘌醇即屬此類。目前該靶點布局較少，國內在研藥物主要為信達生物從LG引進的Tigulixostat。2022年12月，信達生物支付1000萬美元預付款及最高8550萬美元里程碑款引進該藥。3期臨床顯示，Tigulixostat在治療3個月后，所有劑量組均達到尿酸值（sUA）<5mg/dL的主要終點，且未報告嚴重不良事件，也沒有出現類似非布司他（XOI）的心血管風險增加的問題。目前，Tigulixostat正在開展與另一款XOI別嘌呤醇療效對比的3期臨床，有望成為針對XOI的痛風患者新治療選擇。其次是抑制尿酸轉運體1（URAT1），促進尿酸排泄。腎小管URAT1轉運體蛋白異常重吸收是90%患者尿酸排泄障礙的主因。抑制URAT1可減少尿酸鹽重吸收，降低血尿酸水平。這也是目前競爭最激烈的賽道。
衛材的多替諾雷是繼苯溴馬隆后的新一代URAT1靶點藥物，2024年12月在中國提交NDA申請并獲得CDE受理。其在中國開展的3期研究結果顯示，4mg多替諾雷治療24周后，73.6%的患者sUA<6mg/dL，顯著高于40mg非布司他組（38.1%）。國產URAT1抑制劑進展同樣迅速，安全性則是核心突破點。恒瑞醫藥的魯茲諾雷鈉（SHR4640）作為國產首個申報上市的URAT1抑制劑，通過高選擇性降低尿酸重吸收，避免苯溴馬隆的肝毒性。在EULAR大會上公布的三期臨床結果顯示，773例患者治療16周后，魯茲諾雷納組52.6%的患者sUA<6mg/dL，優于別嘌呤組（34.5%），且療效優勢在52周的擴展治療期中持續保持。與多替諾雷相比，魯茲諾雷納關注的是藥物的長效可控性。在52周的治療期內，魯茲諾雷納組僅出現輕度或中度的不良事件，且最常見的不良事件為痛風發作，這與患者類型有關。包括魯茲諾雷鈉在內，目前在研的國產URAT1抑制劑，從結構上看，均是在苯溴馬隆的基礎上進行優化改造。其中海創藥業HP-501緩釋片，通過優化藥代動力學，實現藥物在體內的持續釋放，目前研發已經進入臨床二期。一品紅與Arthrosi合作的藥物AR882，則是在苯溴馬隆的基礎上修飾1’-OH，并將苯并呋喃結構的苯環上氫原子全部氘化。通過改變代謝路徑和產物，避免了可能發生的肝毒性。其2期臨床實驗數據顯示，75mg的劑量可將89%的患者sUA水平降至6mg/dL以下。除了降酸，抗炎則是痛風治療的另一治療邏輯。痛風急性發作的核心機制，是尿酸鹽結晶激活NLRP3炎性小體，觸發IL-1β介導的炎癥級聯反應。而在IL-1β靶點上，諾華ACZ885（Canakinumab）早在2009年就被FDA批準用于Cryopyrin蛋白相關性周期綜合征患者，2013年或歐盟批準用于急性痛風性關節炎。上市十余年才突破十億美元大關。為此，諾華希望將ACZ885拓展至心血管、肺癌等領域，然而屢屢碰壁。相較于ACZ885，國內的IL-1β在痛風藥的推進更具突破性。其中金賽醫藥的伏欣奇拜單抗作為國內首個獲批的IL-1β單抗，與傳統激素易引發胃腸道潰瘍、NSAIDs止痛藥的心血管與腎損傷隱患相比，伏欣奇拜單抗規避了“治標傷本”的副作用。在一項針對痛風性關節炎患者開展的3期臨床實驗中，對比激素藥物復方倍他米松，伏欣奇拜單抗將急性痛風性關節炎的疼痛緩解窗口壓縮至72小時內，且24周復發風險降低87%。在安全性方面，伏欣奇拜組無治療相關嚴重不良事件（復方倍他米松組3例）。而在伏欣奇拜獲批上市前不久，6月5日，三生國健的SSGJ-613，同為靶向IL-1β的單抗的上市申請也獲得受理。同樣是靶向抗炎機制，唯久生物靶向IL-1β上游分子NLRP3的口服小分子抑制劑IND則獲美國FDA臨床許可。整體來看，與海外藥企相比，國內藥企在痛風領域的布局更為活躍。西邊不亮，東邊亮？盡管歐美人群中痛風患者持續攀升，患者對止痛藥的依賴，以及指南中唯一一款降尿酸藥物別嘌醇存在副作用風險，但海外藥企在該領域的布局仍十分保守。一方面，他們將更多資源投向減肥、糖尿病和心血管等高收益賽道。在歐美地區，痛風的發病率雖不容小覷，但肥胖問題更嚴重。且有研究顯示肥胖者（BMI≥30）的痛風發病率是正常體重者的2—3倍，約50%—70%的痛風患者合并超重或肥胖，肥胖的痛風患者往往會優先治療肥胖的問題。同時，Qsymia（ALVOGEN）等減肥藥物、阿托伐他汀（輝瑞）等降血脂藥物在臨床治療中還觀察到降低患者血尿酸的現象。全球肥胖市場超千億規模，而全球痛風藥物市場規模預估僅33億美元。這樣對比下來，讓海外藥企在是否單獨投入痛風創新藥開發的問題上更趨謹慎。另一方面，歐美患者痛風就診率較低，根據ArthritisRheumatol期刊文章，2015—2016年美國成人痛風患病率達3.9%，約920萬人，但僅有約三分之一的痛風患者接受降尿酸療法治療。同時治療依從性也不足，藥物無法長期維持使用等問題，進一步壓縮了創新藥開發的商業潛力。當然，這也是全球痛風治療普遍存在的狀況。反觀中國，國內藥企則在痛風這個領域，有著不一樣的選擇。目前，國內約70%的痛風市場仍由非布司他與苯溴馬隆占據，前者存在心血管風險，后者則因肝毒性在歐盟被撤市。因此，安全性與長期性是國產藥最核心的商業化賣點。以伏欣奇拜單抗為例，每年僅需注射兩次，患者依從性較高，其在急性期治療中也避免了傳統治療如激素、NSAIDs帶來的消化道、腎功能負擔。在研藥物中，一品紅藥物AR882，在2期臨床實驗結果中顯示18個月治療中無肝腎毒性信號；魯茲諾雷納在長達52周的臨床治療中，未出現過3級以上不良反應事件。然而，盡管有這些優勢加持，要想在這一領域脫穎而出，藥企還需經受商業化及市場競爭的考驗。首先是藥品價格問題。創新藥研發成本高昂，如何與單價低至幾元的老藥競爭，是價格策略上的首要考驗。其次，患者認知不足，同樣掣肘痛風藥物市場拓展。這要求藥企強化患者教育、市場推廣和醫生端的學術滲透。同時，正如前文所說，多個國產痛風新藥集中邁入申報或上市階段，另有10余款產品已開展2期甚至3期臨床，市場競爭激烈。參考司庫奇尤單抗等創新藥開拓國內自免市場的經歷，要在競爭中脫穎而出，藥企需要在定價策略和商業化能力上做足功課。痛風患者基數龐大的同時，也如銀屑病等分布分散，這要求強大的商業化渠道下沉能力。司庫奇尤單抗的成功推廣不僅依靠一線城市，更得益于在下沉市場的廣泛覆蓋，例如諾華支持的“千縣無銀”項目。當然，無論如何，國產創新藥在痛風領域的研發突破是事實。期待這種突破能夠早日從臨床轉化為商業，為國內甚至全球患者帶去更多新的選擇。本文來自微信公眾號：氨基觀察，作者：沙曉威本內容為作者獨立觀點，不代表虎嗅立場。未經允許不得轉載，授權事宜請聯系hezuo@huxiu.com本文來自虎嗅，原文鏈接：https://www.huxiu.com/article/4576489.html?f=wyxwapp