諾獎得主Hassabis預(yù)言成真！AI零樣本發(fā)現(xiàn)新抗體，轟動整個醫(yī)藥圈諾獎
作者: 小孫 2025-07-03 02:49:10
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新編輯：KingHZ【新智元導(dǎo)讀】10元一塊實驗板、2周時間、零樣本命中率16%，這不是科幻，而是AI創(chuàng)造的生物技術(shù)奇跡！AI制藥的拐點，或許已經(jīng)到來——如果還在用老方法，那你可能已經(jīng)被這場「淘汰賽」邊緣化了……AI將如何重塑生物技術(shù)的未來？「要推動某一類藥物研發(fā)，往往要多名科學(xué)家合作，還要花上好幾年。」「但如果能借助機器學(xué)習(xí)，直接跳到潛在的解決方案，這將極大地拉高全行業(yè)上限?！乖诓稍L中，JoshuaMeier話鋒一轉(zhuǎn)，拋出一個尖銳問題：如今，沒有誰能脫離AI去競爭。那么問題來了——如果你所在的生物科技公司無法接入AI，會變成什么樣子？在AI主導(dǎo)的時代，這不僅是一個技術(shù)挑戰(zhàn)，更是一場關(guān)系到生死存亡的行業(yè)級淘汰賽。他并非杞人憂天，無穴來風(fēng)。他是ChaiDiscovery的聯(lián)創(chuàng)。這家公司剛剛用AI模型Chai-2，把抗體發(fā)現(xiàn)的效果提升了100倍！這是分子設(shè)計領(lǐng)域的重大突破。持續(xù)關(guān)注AI進展的AndrewCurran認(rèn)為：諾獎得主Hassabis預(yù)言即將成真！Chai-2的重磅發(fā)布，意味著：在今年年底，AI設(shè)計藥物有望進入臨床試驗。分子設(shè)計：更快、更準(zhǔn)、更智能抗體最早可追溯至5億多年前，是一種極其精密的分子識別工具。在生物物理與免疫學(xué)屬性上，抗體也極具優(yōu)勢:在2000年，抗體藥物只占新藥的一小部分；到2022年，它已占美歐新藥批準(zhǔn)的一半以上，成為真正的「黃金分子」。論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x抗體（Antibody，Ab）又稱免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），是一種大型Y形蛋白質(zhì)，主要由漿細(xì)胞分泌，被免疫系統(tǒng)用來鑒別與中和外來物質(zhì)如細(xì)菌、病毒等病原體過去，抗體發(fā)現(xiàn)依賴動物免疫、高通量篩選等方式——周期長、成本高，遇到新靶點時成功率極低。
近年來，分子結(jié)構(gòu)預(yù)測與蛋白設(shè)計快速進展，雖能提升效率，但由于命中率過低，仍需要依賴大量實驗篩選。而Chai-2只需一塊不到10元的24孔板，命中率高達16%，是過去方法的100倍以上。
以往文獻中「denovo」（從頭設(shè)計）抗體設(shè)計成功率常低于0.1%。不僅如此，在迷你蛋白設(shè)計任務(wù)中，Chai-2同樣表現(xiàn)出色，實驗驗證成功率高達68%，多次生成皮摩爾級（picomolar）結(jié)合物，具備極強的實用性。在從頭設(shè)計抗體生成，Chai-2首次實現(xiàn)了「雙位數(shù)命中率」的歷史性成績！每個靶點只測試20個設(shè)計，Chai-2就能穩(wěn)穩(wěn)命中！無論靶點多復(fù)雜，都能找到有效結(jié)合物。這意味著：只需一塊24孔板，你就能完成一次精準(zhǔn)、高效的抗體發(fā)現(xiàn)實驗。之前要花500萬刀，現(xiàn)在只要2周就能完成曾經(jīng)要花500萬美元、好幾個月的研發(fā)，現(xiàn)在只需2周時間，AI就能搞定！無需任何迭代優(yōu)化或高通量實驗室篩選，只要2周時間，研究人員就能生成分子，并在實驗室中進行合成和表征。
研究人員運用Chai-2針對52個不同靶點，各設(shè)計了不多于20個抗體或納米抗體，從AI設(shè)計到濕實驗驗證的全流程可在兩周內(nèi)完成。
Chai-2針對52種抗原的測試結(jié)果。藍色標(biāo)注的方框代表在≤20個測試設(shè)計中至少獲得一個有效結(jié)合劑的靶點，占全部測試靶點的50%更關(guān)鍵的是：在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（ProteinDataBank）中，這些靶點均無現(xiàn)成抗體結(jié)合物，是真正的「零先驗」。
即便如此，在50%的靶點中，Chai-2僅一輪實驗就找到成功結(jié)合物，且往往具備高親和力與良好的藥物性質(zhì)。Chai-2成功的核心在于多模態(tài)生成架構(gòu)，集成了全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測和生成模型。
Chai-2的成功不僅在于命中率，更在于強大的泛化能力。它標(biāo)志著一個新時代的到來——分子設(shè)計正從「概率碰撞」邁向「原子級精準(zhǔn)工程」。更快、更準(zhǔn)、更智能的分子設(shè)計時代，已經(jīng)開啟?，F(xiàn)在還能搶先體驗Chai-2。
少年神童歸來依舊偏愛AI+BioJoshuaMeier在多家知名機構(gòu)從事過工作，是少有的橫跨計算機和化學(xué)的人才。他踏入生物科技創(chuàng)業(yè)的旅程，始于高中時期——年僅16歲，在高中實驗室里運營起一家真正的生物制藥初創(chuàng)公司。這段非凡經(jīng)歷甚至登上了《科學(xué)美國人》（ScientificAmerican）的報道，引發(fā)廣泛關(guān)注。在高中階段，他就已展現(xiàn)出卓越的科研與競賽能力，榮獲多項全國頂尖獎項：英特爾科學(xué)天才獎（IntelScienceTalentSearch）全美第4名西門子科學(xué)競賽（SiemensCompetition）全美第3名美國計算機奧林匹克競賽（USAComputingOlympiad）金獎選手（最高級別）少年時期便在科研、創(chuàng)業(yè)與編程三界齊頭并進，奠定了他日后科技探索之路的非凡起點。他擁有哈佛大學(xué)計算機科學(xué)和化學(xué)本科雙學(xué)位、計算機碩士學(xué)位。
2015年-2018年，在知名的華人科學(xué)家張鋒（FengZhang）實驗室，他主導(dǎo)開發(fā)了一套基于機器學(xué)習(xí)的可視化平臺，用于設(shè)計CRISPR篩查實驗。之前，他在谷歌等機構(gòu)從事過軟件開發(fā)或研究工作。張鋒（FengZhang）是全球最具影響力的分子生物學(xué)家之一，構(gòu)建了基于CRISPR的大規(guī)模篩查技術(shù)2018年，他加入OpenAI做過研究員（ResearchFellow），開發(fā)了大規(guī)模生成式模型。之后，在FacebookAI，他負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)建模平臺，同時也是「生成式生物學(xué)」（generativebiology）研究團隊的創(chuàng)始成員之一，致力于用生成模型重新定義分子設(shè)計方式。在這一領(lǐng)域，他主導(dǎo)發(fā)表了多篇高被引論文，在蛋白質(zhì)設(shè)計中，系統(tǒng)性驗證了無監(jiān)督學(xué)習(xí)的潛力。
2021年，他加入Absci，探索AI用于藥物創(chuàng)新的研究。
2024年，他和JackDent聯(lián)合創(chuàng)立了ChaiDiscovery，專注于預(yù)測和重編程生化分子間的相互作用。他們的團隊成員來自O(shè)penAI、MetaFAIR、Stripe和GoogleX等開創(chuàng)性研究和應(yīng)用AI公司。
ChaiDiscovery的使命是將生物學(xué)從科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)楣こ棠壳埃琌penAl、ThriveCapital和Dimension等頂級機構(gòu)都已投資下注。多模態(tài)生成不止成功率在全原子生成建模方面，Chai-2實現(xiàn)了多項關(guān)鍵突破。以其蛋白折疊模塊為例：在預(yù)測抗體-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)時，Chai-2達到實驗級精度的頻率是前一代Chai-1模型的兩倍（見圖S1與圖S2）。
針對僅由少量殘基定義的結(jié)合位點（見圖1a），Chai-2能夠以「零樣本」（zero-shot）方式直接生成候選結(jié)合物，無需任何已知起始抗體或先驗?zāi)０濉４送?，Chai-2支持多種設(shè)計形式，包括：scFv抗體片段、VHH單域抗體、迷你蛋白結(jié)合物（minibinders）等。而且可在同一提示中，輸入多個靶點，生成具備定制化交叉反應(yīng)性與選擇性的蛋白質(zhì)序列。不同任務(wù)，不同靶點，Chai-2一套模型全搞定。
無需調(diào)參、無須模板——它直接生成適配不同結(jié)構(gòu)的抗體或迷你蛋白。真正實現(xiàn)：泛化強、可擴展、一次建模，多點開花。下圖1(a)展示了Chai-2的流程5大步驟：輸入靶點結(jié)構(gòu)和表位殘基列表模型生成會生成序列和全原子結(jié)構(gòu)。
體外排名和選擇模型會被用來優(yōu)先篩選出最有潛力的設(shè)計。
小規(guī)模的板式測定頂部設(shè)計，直接進入快速實驗表征階段。測量親和力，評估藥物性能。圖1：Chai-2模型工作流和效果對比圖1(b)和圖1(c)詳細(xì)展示了不同設(shè)計模式下的成功率：圖1b顯示了在各種設(shè)計模式（包括迷你蛋白質(zhì)、單鏈抗體scFv和VHH抗體）中，每個靶點至少產(chǎn)生一個實驗驗證結(jié)合設(shè)計的靶點百分比。
圖1c則展示了每種模式下，總設(shè)計中表現(xiàn)出結(jié)合能力的設(shè)計百分比。在迷你蛋白結(jié)合體（minibinder）設(shè)計任務(wù)中，Chai-2展現(xiàn)出目前最好的實驗性能。
圖2：minibinder設(shè)計任務(wù)中，Chai-2的表現(xiàn)（a）展示了不同模型設(shè)計迷你蛋白的實驗命中率對比。淺藍色、深藍色、灰色區(qū)域分別表示早期原型模型Chai-1d、最終版Chai-2、文獻中報告的對照數(shù)據(jù)。（b）所有實驗驗證為陽性的結(jié)合體，其結(jié)合親和力（KD）的分布圖。（c）在結(jié)構(gòu)設(shè)計難度極高的TNFα靶點上，成功識別出的結(jié)合體示意。（d）Chai-2所設(shè)計的微型結(jié)合體的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果，并附有相應(yīng)的KD數(shù)值。Chai-2模型在抗體設(shè)計領(lǐng)域取得了顯著進展，其成果不僅體現(xiàn)在高成功率上，更在于其設(shè)計的新穎性和多樣性，見下圖3。
結(jié)果表明，Chai-2生成的抗體在結(jié)構(gòu)和序列上都具有高度的獨特性，并非簡單地復(fù)制現(xiàn)有設(shè)計。這意味著Chai-2能夠真正實現(xiàn)從頭設(shè)計，為新藥研發(fā)帶來更多可能性。圖3｜Chai-2抗體設(shè)計：靶點、結(jié)果與創(chuàng)新性圖3a展示了Chai-2的設(shè)計靶點概覽，覆蓋了廣泛的生物學(xué)空間。
圖3b則詳細(xì)列出了每個靶點的成功率。其中，紫色部分、灰色部分分別代表實驗驗證的結(jié)合設(shè)計、非結(jié)合設(shè)計的結(jié)果。
圖3c從結(jié)構(gòu)（頂部）和序列（底部）兩個維度，評估了實驗測試設(shè)計相對于PDB中已知抗體的新穎性。圖3d形象地展示了Chai-2生成的多樣性設(shè)計。
頂行顯示了針對同一靶點的三個不同結(jié)合物設(shè)計，而底行則詳細(xì)呈現(xiàn)了每個結(jié)合界面的精細(xì)結(jié)構(gòu)。圖3e展示了成功結(jié)合物設(shè)計的示例及其對應(yīng)的生物層干涉（BLI）曲線，說明了結(jié)合親和力。
Chai-2還可引導(dǎo)完成關(guān)鍵抗體工程任務(wù)，如下圖4所示。圖4：關(guān)鍵抗體工程任務(wù)具體細(xì)節(jié)，請參見技術(shù)報告。
論文鏈接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf參考資料：https://x.com/chaidiscoveryhttps://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdEhttps://www.businesswire.com/news/home/20250630307418/en/Chai-Discovery-Unveils-Chai-2-Breakthrough-Achieving-Fully-De-Novo-Antibody-Design-With-AIhttps://www.chaidiscovery.com/news/introducing-chai-2https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf
論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x抗體（Antibody，Ab）又稱免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），是一種大型Y形蛋白質(zhì)，主要由漿細(xì)胞分泌，被免疫系統(tǒng)用來鑒別與中和外來物質(zhì)如細(xì)菌、病毒等病原體過去，抗體發(fā)現(xiàn)依賴動物免疫、高通量篩選等方式——周期長、成本高，遇到新靶點時成功率極低。
近年來，分子結(jié)構(gòu)預(yù)測與蛋白設(shè)計快速進展，雖能提升效率，但由于命中率過低，仍需要依賴大量實驗篩選。而Chai-2只需一塊不到10元的24孔板，命中率高達16%，是過去方法的100倍以上。
以往文獻中「denovo」（從頭設(shè)計）抗體設(shè)計成功率常低于0.1%。不僅如此，在迷你蛋白設(shè)計任務(wù)中，Chai-2同樣表現(xiàn)出色，實驗驗證成功率高達68%，多次生成皮摩爾級（picomolar）結(jié)合物，具備極強的實用性。在從頭設(shè)計抗體生成，Chai-2首次實現(xiàn)了「雙位數(shù)命中率」的歷史性成績！每個靶點只測試20個設(shè)計，Chai-2就能穩(wěn)穩(wěn)命中！無論靶點多復(fù)雜，都能找到有效結(jié)合物。這意味著：只需一塊24孔板，你就能完成一次精準(zhǔn)、高效的抗體發(fā)現(xiàn)實驗。之前要花500萬刀，現(xiàn)在只要2周就能完成曾經(jīng)要花500萬美元、好幾個月的研發(fā)，現(xiàn)在只需2周時間，AI就能搞定！無需任何迭代優(yōu)化或高通量實驗室篩選，只要2周時間，研究人員就能生成分子，并在實驗室中進行合成和表征。
研究人員運用Chai-2針對52個不同靶點，各設(shè)計了不多于20個抗體或納米抗體，從AI設(shè)計到濕實驗驗證的全流程可在兩周內(nèi)完成。
Chai-2針對52種抗原的測試結(jié)果。藍色標(biāo)注的方框代表在≤20個測試設(shè)計中至少獲得一個有效結(jié)合劑的靶點，占全部測試靶點的50%更關(guān)鍵的是：在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（ProteinDataBank）中，這些靶點均無現(xiàn)成抗體結(jié)合物，是真正的「零先驗」。
即便如此，在50%的靶點中，Chai-2僅一輪實驗就找到成功結(jié)合物，且往往具備高親和力與良好的藥物性質(zhì)。Chai-2成功的核心在于多模態(tài)生成架構(gòu)，集成了全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測和生成模型。
Chai-2的成功不僅在于命中率，更在于強大的泛化能力。它標(biāo)志著一個新時代的到來——分子設(shè)計正從「概率碰撞」邁向「原子級精準(zhǔn)工程」。更快、更準(zhǔn)、更智能的分子設(shè)計時代，已經(jīng)開啟?，F(xiàn)在還能搶先體驗Chai-2。
少年神童歸來依舊偏愛AI+BioJoshuaMeier在多家知名機構(gòu)從事過工作，是少有的橫跨計算機和化學(xué)的人才。他踏入生物科技創(chuàng)業(yè)的旅程，始于高中時期——年僅16歲，在高中實驗室里運營起一家真正的生物制藥初創(chuàng)公司。這段非凡經(jīng)歷甚至登上了《科學(xué)美國人》（ScientificAmerican）的報道，引發(fā)廣泛關(guān)注。在高中階段，他就已展現(xiàn)出卓越的科研與競賽能力，榮獲多項全國頂尖獎項：英特爾科學(xué)天才獎（IntelScienceTalentSearch）全美第4名西門子科學(xué)競賽（SiemensCompetition）全美第3名美國計算機奧林匹克競賽（USAComputingOlympiad）金獎選手（最高級別）少年時期便在科研、創(chuàng)業(yè)與編程三界齊頭并進，奠定了他日后科技探索之路的非凡起點。他擁有哈佛大學(xué)計算機科學(xué)和化學(xué)本科雙學(xué)位、計算機碩士學(xué)位。
2015年-2018年，在知名的華人科學(xué)家張鋒（FengZhang）實驗室，他主導(dǎo)開發(fā)了一套基于機器學(xué)習(xí)的可視化平臺，用于設(shè)計CRISPR篩查實驗。之前，他在谷歌等機構(gòu)從事過軟件開發(fā)或研究工作。張鋒（FengZhang）是全球最具影響力的分子生物學(xué)家之一，構(gòu)建了基于CRISPR的大規(guī)模篩查技術(shù)2018年，他加入OpenAI做過研究員（ResearchFellow），開發(fā)了大規(guī)模生成式模型。之后，在FacebookAI，他負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)建模平臺，同時也是「生成式生物學(xué)」（generativebiology）研究團隊的創(chuàng)始成員之一，致力于用生成模型重新定義分子設(shè)計方式。在這一領(lǐng)域，他主導(dǎo)發(fā)表了多篇高被引論文，在蛋白質(zhì)設(shè)計中，系統(tǒng)性驗證了無監(jiān)督學(xué)習(xí)的潛力。
2021年，他加入Absci，探索AI用于藥物創(chuàng)新的研究。
2024年，他和JackDent聯(lián)合創(chuàng)立了ChaiDiscovery，專注于預(yù)測和重編程生化分子間的相互作用。他們的團隊成員來自O(shè)penAI、MetaFAIR、Stripe和GoogleX等開創(chuàng)性研究和應(yīng)用AI公司。
ChaiDiscovery的使命是將生物學(xué)從科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)楣こ棠壳埃琌penAl、ThriveCapital和Dimension等頂級機構(gòu)都已投資下注。多模態(tài)生成不止成功率在全原子生成建模方面，Chai-2實現(xiàn)了多項關(guān)鍵突破。以其蛋白折疊模塊為例：在預(yù)測抗體-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)時，Chai-2達到實驗級精度的頻率是前一代Chai-1模型的兩倍（見圖S1與圖S2）。
針對僅由少量殘基定義的結(jié)合位點（見圖1a），Chai-2能夠以「零樣本」（zero-shot）方式直接生成候選結(jié)合物，無需任何已知起始抗體或先驗?zāi)０濉４送?，Chai-2支持多種設(shè)計形式，包括：scFv抗體片段、VHH單域抗體、迷你蛋白結(jié)合物（minibinders）等。而且可在同一提示中，輸入多個靶點，生成具備定制化交叉反應(yīng)性與選擇性的蛋白質(zhì)序列。不同任務(wù)，不同靶點，Chai-2一套模型全搞定。
無需調(diào)參、無須模板——它直接生成適配不同結(jié)構(gòu)的抗體或迷你蛋白。真正實現(xiàn)：泛化強、可擴展、一次建模，多點開花。下圖1(a)展示了Chai-2的流程5大步驟：輸入靶點結(jié)構(gòu)和表位殘基列表模型生成會生成序列和全原子結(jié)構(gòu)。
體外排名和選擇模型會被用來優(yōu)先篩選出最有潛力的設(shè)計。
小規(guī)模的板式測定頂部設(shè)計，直接進入快速實驗表征階段。測量親和力，評估藥物性能。圖1：Chai-2模型工作流和效果對比圖1(b)和圖1(c)詳細(xì)展示了不同設(shè)計模式下的成功率：圖1b顯示了在各種設(shè)計模式（包括迷你蛋白質(zhì)、單鏈抗體scFv和VHH抗體）中，每個靶點至少產(chǎn)生一個實驗驗證結(jié)合設(shè)計的靶點百分比。
圖1c則展示了每種模式下，總設(shè)計中表現(xiàn)出結(jié)合能力的設(shè)計百分比。在迷你蛋白結(jié)合體（minibinder）設(shè)計任務(wù)中，Chai-2展現(xiàn)出目前最好的實驗性能。
圖2：minibinder設(shè)計任務(wù)中，Chai-2的表現(xiàn)（a）展示了不同模型設(shè)計迷你蛋白的實驗命中率對比。淺藍色、深藍色、灰色區(qū)域分別表示早期原型模型Chai-1d、最終版Chai-2、文獻中報告的對照數(shù)據(jù)。（b）所有實驗驗證為陽性的結(jié)合體，其結(jié)合親和力（KD）的分布圖。（c）在結(jié)構(gòu)設(shè)計難度極高的TNFα靶點上，成功識別出的結(jié)合體示意。（d）Chai-2所設(shè)計的微型結(jié)合體的三維結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果，并附有相應(yīng)的KD數(shù)值。Chai-2模型在抗體設(shè)計領(lǐng)域取得了顯著進展，其成果不僅體現(xiàn)在高成功率上，更在于其設(shè)計的新穎性和多樣性，見下圖3。
結(jié)果表明，Chai-2生成的抗體在結(jié)構(gòu)和序列上都具有高度的獨特性，并非簡單地復(fù)制現(xiàn)有設(shè)計。這意味著Chai-2能夠真正實現(xiàn)從頭設(shè)計，為新藥研發(fā)帶來更多可能性。圖3｜Chai-2抗體設(shè)計：靶點、結(jié)果與創(chuàng)新性圖3a展示了Chai-2的設(shè)計靶點概覽，覆蓋了廣泛的生物學(xué)空間。
圖3b則詳細(xì)列出了每個靶點的成功率。其中，紫色部分、灰色部分分別代表實驗驗證的結(jié)合設(shè)計、非結(jié)合設(shè)計的結(jié)果。
圖3c從結(jié)構(gòu)（頂部）和序列（底部）兩個維度，評估了實驗測試設(shè)計相對于PDB中已知抗體的新穎性。圖3d形象地展示了Chai-2生成的多樣性設(shè)計。
頂行顯示了針對同一靶點的三個不同結(jié)合物設(shè)計，而底行則詳細(xì)呈現(xiàn)了每個結(jié)合界面的精細(xì)結(jié)構(gòu)。圖3e展示了成功結(jié)合物設(shè)計的示例及其對應(yīng)的生物層干涉（BLI）曲線，說明了結(jié)合親和力。
Chai-2還可引導(dǎo)完成關(guān)鍵抗體工程任務(wù)，如下圖4所示。圖4：關(guān)鍵抗體工程任務(wù)具體細(xì)節(jié)，請參見技術(shù)報告。
論文鏈接：https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf參考資料：https://x.com/chaidiscoveryhttps://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdEhttps://www.businesswire.com/news/home/20250630307418/en/Chai-Discovery-Unveils-Chai-2-Breakthrough-Achieving-Fully-De-Novo-Antibody-Design-With-AIhttps://www.chaidiscovery.com/news/introducing-chai-2https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf